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美国《儿科传染病学会杂志》发表科兴肠道病毒71型灭活疫苗在 36-71月龄儿童中的免疫原性和安全性研究结果
2021-06-09

近日,美国《儿科传染病学会杂志》第4期杂志发表了由云南省疾病预防控制中心、中国食品药品检定研究院(以下简称:中检院)和科兴控股旗下北京科兴生物制品有限公司(以下简称:SINOVAC)等单位合作完成的研究文章Immunogenicity and Safety of Inactivated Enterovirus 71 Vaccine in Children Aged 36–71 Months: A Double-Blind, Randomized, Controlled, Non-inferiority Phase Ⅲ Trial(《肠道病毒71型灭活疫苗在36-71月龄儿童中的免疫原性和安全性研究:双盲、随机、对照、非劣效Ⅲ期临床试验》)。研究结果显示,SINOVAC的肠道病毒71型灭活疫苗(EV71疫苗)益尔来福®在36-71月龄儿童中接种具有良好的安全性及免疫原性,该年龄组儿童接种益尔来福®后,中和抗体阳转率及GMI(几何平均增长倍数)均显著优效于同年龄段对照组。


手足口病是一种主要由柯萨奇A-16型(CVA16)和肠道病毒71型(EV71)感染引起的急性肠道传染病。其中EV71感染是导致手足口重症和死亡病例的主要原因,可能导致严重的中枢神经系统疾病和其他并发症。在我国,2008年至2017年共报告手足口病17,945,308例,其中重症151,194例(0.85%),死亡3623例(0.02%),且约有90%手足口病病例和98%死亡病例为5岁及以下儿童[1]。手足口病已成为一个严重的公共卫生问题,接种EV71疫苗是预防手足口病,尤其是5岁及以下儿童手足口病重症和死亡的重要手段。


益尔来福®于2015年12月获批上市,适用于6月龄到3岁儿童接种。此前一系列临床试验已经证明了益尔来福®在保护6-35月龄儿童免受EV71感染具有很好的有效性和安全性[2-5]。绝大多数手足口重症和死亡病例集中在3岁以下儿童,但考虑到若3-5岁的儿童未能获得抵抗病毒的免疫力,可能会导致手足口发病高峰由3岁以下转移到年龄较大的儿童中。为支持益尔来福®在较大年龄儿童中的应用,本项Ⅲ期临床研究评价了该疫苗在36-71月龄儿童中使用的安全性和免疫原性,并与同年龄组儿童接种对照EV71疫苗以及6-35月龄组接种益尔来福®的安全性和免疫原性进行了比较。


本研究为双盲、随机、对照,非劣效设计与桥接试验设计相结合的Ⅲ期临床试验,在中国云南省临沧市云县开展。2019年3月至11月期间,共入组900名儿童,包括36-71月龄受试者600名和6-35月龄受试者300名。36-71月龄受试者被随机分为两组,每组300人,按照0,30天免疫程序分别接种两剂益尔来福®(试验组)或两剂对照EV71疫苗(36-71月龄对照组)。所有6-35月龄受试者均接受两剂益尔来福®(6-35月龄对照组)。研究过程如图1所示。


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云南省疾控中心疫苗临床研究中心负责接种的实施和数据收集。在第0天(接种前)和第一剂接种后60天采集血样进行免疫原性分析。血清样本中和抗体检测由中检院负责。在整个研究过程中观察疫苗的安全性,包括接种后30分钟的反应,从第0天至第60天的不良反应,以及首剂接种后7个月随访。


研究结果显示,益尔来福®具有良好的免疫原性和安全性。


研究者对855名完成了两剂EV71疫苗接种的研究对象进行分析显示,第二剂接种后30天,试验组阳转率达95.5%,优效于36-71月龄对照组(86.0%),非劣效于6-35月龄对照组(98.5%)。为评估基线抗体滴度和年龄作为协变量的影响,进一步进行了敏感性分析(基于Miettinen–Nurminen法)。敏感性分析结果显示与校正前分析结果一致(表2)。


在对接种EV71疫苗接种前抗体水平为阴性的受试者的免疫反应进行分析时发现,两剂疫苗接种后,各组中的免前阴性受试者的血清抗体均100%阳转。试验组中和抗体水平非劣效于36-71月龄对照组,优效于6-35月龄对照组。(如下表

 

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在疫苗安全性方面,对至少接种了一剂EV71疫苗的898名研究对象的观察结果显示,所有不良反应均发生于接种后7天内,受试者对疫苗耐受良好,不良反应较轻。36-71月龄儿童接种益尔来福®后,除局部疼痛发生率较高外,大多数不良反应的发生率与6-35龄组相比相似或更低。三组受试者的总体不良反应发生率基本相似,无显著差异。


本Ⅲ期临床研究提示,益尔来福®在36-71月龄儿童中对EV71感染引起的手足口病具有良好的免疫原性,且耐受性良好。基于上述研究结果,2020年1月,SINOVAC向国家药品监督管理局递交了扩大益尔来福®接种对象适用年龄范围的注册申请,申请接种对象由“6月龄-3岁EV71易感者”变更为“6月龄-71月龄EV71易感者”,国家药品监督管理局已于2020年1月19日受理注册申请,目前已处于审批的最后阶段。


云南省疾控中心疫苗临床研究中心主任刘晓强为本研究的通讯作者,云南省疾控中心张丽芬副主任医师为第一作者,中国食品药品检定研究院高帆、中国食品药品检定研究院毛群颖研究员、SINOVAC的医学总监曾刚博士为本文做出了同等贡献。


参考文献:

1. Zhang J. [Trend of epidemics and variation of pathogens of hand, foot and mouth disease in China: a dynamic series analysis, 2008–2017]. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2019; 40:147–54.

2. Zhu F, Xu W, Xia J, et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of an enterovirus 71 vaccine in China. N Engl J Med 2014; 370:818–28.

3. Li YP, Liang ZL, Xia JL, et al. Immunogenicity, safety, and immune persistence of a novel inactivated human enterovirus 71 vaccine: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Infect Dis 2014; 209:46–55.

4. Hu YM, Wang X, Wang JZ, et al. Immunogenicity, safety, and lot consistency of a novel inactivated enterovirus 71 vaccine in Chinese children aged 6 to 59 months. Clin Vaccine Immunol 2013; 20:1805–11.

5. Li JX, Song YF, Wang L, et al. Two-year efficacy and immunogenicity of Sinovac enterovirus 71 vaccine against hand, foot and mouth disease in children. Expert Rev Vaccines 2016; 15:129–37


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